Hvad er NP-C?

Niemann-Picks sygdom type C (NP-C) er en sjælden, genetisk, lysosomal aflejringssygdom, der forårsager alvorlige, progressive neurologiske symptomer. Sygdommen er dødelig og kan ramme personer i alle aldre, fra spædbørn til voksne. NP-C er kendetegnet ved cellulær ophobning af lipider, primært ikke-esterificeret kolesterol og glykosphingolipider, i forskellige dele af kroppen, blandt andet hjernen, leveren og milten.

Symptomerne på NP-C varierer meget, men viser sig oftest i midten eller slutningen af barndommen. Symptomerne omfatter vertikal blikparese, dysfagi, dysartri, ataksi, progressiv kognitiv dysfunktion med demens og i visse tilfælde krampeanfald og katapleksi. Lipidophobning i lever og milt kan føre til hepatosplenomegali. I og med, at NP-C forekommer så sjældent, og symptombilledet er så heterogent, bliver sygdommen ofte fejldiagnosticeret eller slet ikke opdaget. Derfor er hyppigheden af NP-C sandsynligvis undervurderet. Diagnosticeringen af NP-C er kompliceret og indebærer omfattende biokemiske analyser, som kun udføres på en række speciallaboratorier. Der er pt. ingen universelle retningslinjer for bedømmelse og håndtering af diagnosen. Forskellige diagnosticeringsværktøjer, som vil lette detektionen og karakteriseringen af patienter med NP-C, er i øjeblikket under udvikling.

Forekomst af almindelige symptomer ved NP-C

Symtom

Differentialdiagnoser ved NP-C

NP-C er en heterogen sygdom, som påvirker flere af kroppens systemer. NP-C debuterer desuden i forskellige aldre og progredierer over flere år. Det er derfor ikke overraskende, at sygdommen ofte er blevet fejldiagnosticeret eller slet ikke diagnosticeret. Selv med de biokemiske og genetiske testmetoder, der findes i dag, kan det være svært at stille diagnosen.

Der findes flere tilstande, som ofte forveksles med NP-C:

Hos nyfødte og små børn

  • Idiopatisk neonatal hepatitis og andre årsager til kolestatisk ikterus eller kolestase
  • Epilepsi
  • Andre lipidaflejringssygdomme (f.eks. Niemann-Picks sygdom type B, Tay-Sachs sygdom, Gauchers sygdom)

 
Hos ældre børn og voksne 

  • Epilepsi
  • Multipel sklerose
  • Wilsons sygdom
  • Juvenil demens
  • Alzheimers sygdom
  • Parkinsons sygdom
  • Skizofreni

Tidligere er der blevet anvendt andre termer for at beskrive Niemann-Picks sygdom type C:  

  • Juvenil Niemann-Picks sygdom
  • Juvenil dystonisk lipidose
  • Atypisk cerebral lipidose
  • Neurovisceral aflejringssygdom med vertikal supranukleær oftalmoplegi
  • Neville-Lakes sygdom
  • DAF-syndrom
  • Adult dystonisk lipidose
  • Adult neurovisceral lipidose
  • Kæmpecellehepatitis
  • Lactosylceramidose

Hvor (u)almindelig er NP-C?

Der findes meget få epidemiologiske data om NP-C, men sygdommen vurderes at være panetnisk, dvs. omfatte alle befolkningsgrupper og racer.

På baggrund af diagnoser over en 15-årsperiode er forekomsten af NP-C i Vesteuropa estimeret til 1:150.000. I Australien er det tilsvarende tal 1:2.110.007. I en oversigtsartikel fra Frankrig angives incidensen til 0,96 pr. 100.000.

Selvom det almindeligvis antages, at hyppigheden er den samme i hele verden, har det vist sig, at NP-C er mere almindelig i visse isolerede regioner, eksempelvis i den fransk-akadiske befolkning i Nova Scotia.

Forekomsten af NP-C er sandsynligvis undervurderet, blandt andet på grund af det meget varierende kliniske symptombillede. Symptomerne debuterer ofte i førskolealderen eller senere i skoletiden. Ofte bliver NP-C dog først diagnosticeret i voksenalderen, efter at patienten har udvist klassiske symptomer i længere tid. Manglen på pålidelige biokemiske og genetiske analyser og den varierende patologi har formodentligt også bidraget til underdiagnosticeringen af NP-C.

Årsager til NP-C

Årsager til NP-C  
NP-C er en arvelig, autosomal, recessiv sygdom, der er relateret til to gener: NP-C1 på kromosom 18 og NP-C2 på kromosom 14. I 90 % af tilfældene er det NP-C1-genet, der er muteret.  

Mutationer 
Der er identificeret mange forskellige mutationstyper i NP-C1-genet. De fleste patienter med NP-C1-mutationer er sammensatte heterozygoter med enkle mutationer, som er unikke for en bestemt familie eller for en afgrænset population. For eksempel ses genotypen G992W først og fremmest hos akadiske patienter fra Nova Scotia, og genotypen I1061T findes hos 15-20 % af de ramte personer i Vesteuropa og USA.

NP-C2-mutationer varierer mere end NP-C1, og patienterne kan enten være homozygoter eller sammensatte heterozygoter. Der er etableret korrelationer mellem genotype og fænotype for både NP-C1- og NP-C2-mutationer.

Genprodukternes funktion  
Genprodukterne fra NP-C1 og NP-C2 er vigtige for normal kolesteroltransport. Genprodukterne fra NP-C1 (NP-C1-proteinet) spiller en afgørende rolle i transporten af lipider mellem sene endosomer, endoplasmatisk reticulum og plasmamembran. Genproduktet for NP-2C er mindre kendt, men det antages, at det binder og transporterer kolesterol i sene endosomer og lysosomer. Det er også muligt, at NP-C1- og NP-C2-proteinerne tilsammen regulerer den cellulære lipidtransport og sterolhomeostase.

Mutationer i NP-C1- og NP-C2-generne resulterer i svigtende funktion af genprodukterne, forstyrrelser i lipidoverførslen og i sidste ende lysosomal lipidophobning. En indledende faktor i patogenesen for NP-C1 er sphingosinaflejring. Denne aflejring forårsager ændringer i kalciumhomeostasen, hvilket fører til sekundær ophobning af sphingolipider og kolesterol.

Årsager
Kolesteroltransport i normale celler og NP-C-celler [LDL-kolesterol, ekstracellulært medium, plasmamembran, beklædt grube, cytosol, langsom, sorteringsendosom, genbrugscentral, TGN, NP-C1/NP-C2-mutation, sen endosom, golgi-apparatet, lysosomlignende lagringsorganel, endoplasmatisk reticulum, lysosom]

Patologi

NP-C tilhører gruppen af lipidaflejringssygdomme og er kendetegnet ved en unik defekt i den cellulære lipidtransport, der fører til ophobning af lysosomale lipider. Ophobningen varierer i forskellige væv.

  • I de perifere væv, såsom huden, ophobes der især ikke-esterificeret kolesterol.
  • I leveren og milten ophobes der flere forskellige lipider, blandt andet ikke-esterificeret kolesterol, glykosphingolipider, fosfolipider og sphingomyelin.
  • I det centrale nervesystem ses der frem for alt ophobning af glykosphingolipider.

Forenklet sagt medfører ophobningen af glykosphingolipider neurologiske symptomer, mens ophobningen af kolesterol medfører viscerale symptomer.

Toksisk lipidophobning
I normale celler bliver LDL-kolesterol introduceret via endocytose ved LDL-receptoren og nedbrudt i de sene endosomer og lysosomerne. Ikke-esterificeret kolesterol transporteres herefter til det endoplasmatiske reticulum og golgi-apparatet og bliver genbrugt i cellen. I NP-C-celler derimod fæstnes LDL-kolesterolet i de perinukleære lysosomer og lysosomlignende organeller, hvilket resulterer i betydeligt nedsat transport af ikke-esterificeret kolesterol. Det medfører, at lipiderne ophobes og når toksiske niveauer, så celler og væv bliver beskadiget.

Hos de fleste NP-C-patienter er den cellulære lipidtransport alvorligt nedsat ("klassisk" biokemisk fænotype). Hos en mindre andel af patienterne er den kun relativt moderat nedsat, men de har alligevel kliniske symptomer (atypisk biokemisk fænotype).

Visceral patologi
De viscerale histopatologiske manifestationer varierer meget, afhængigt af sygdommens sværhedsgrad og udbredelse, men er kendetegnet ved skumceller (lipidfyldte makrofager) og havblå histiocytter i milt, lever, lunger, lymfekirtler og knoglemarv.

Visceral patologi


Tidlige manifestationer
NP-C kan forårsage neonatal hepatosplenomegali, som er det mest fremtrædende viscerale symptom. Neonatal eller perinatal NP-C kan desuden vise sig som hydrops foetalis, ascites, langvarig kolestase eller kolestatisk hepatopati. Hos visse spædbørn med NP-C kan der tilmed ses infiltration af skumceller i lungerne, hvilket fører til vejrtrækningssvigt.

Senere manifestationer
Hepatosplenomegali hos større børn og voksne er som regel asymptomatisk og forbliver ofte uopdaget. Der vil dog ofte være uforklarede lever- og miltforstyrrelser i barndommen i patienternes anamnese.

Neuropatologi og neuronforandringer
Ved NP-C ses der ophobning af lipider i neuroner og gliaceller. Især glykosphingolipider forårsager neuropatologiske forandringer, blandt andet dannelse af meganeuritter (opsvulmede sektioner af axonet) og ektopisk vækst af dendritter (se figur). Ektopisk vækst af dendritter medfører forandringer i neurotransmissionen, som er årsagen til de neurologiske symptomer på NP-C.

Hos de fleste børn og voksne med NP-C ses der neurofibrillære sammenfiltringer, som er karakteristiske for Alzheimers sygdom, i basalganglierne, hypothalamus, hjernestammen og rygraden. Desuden er bearbejdningen af APP (amyloid precursor protein) forandret. Det fører til aflejring af beta-amyloid i hjernen, hvilket også ses ved Alzheimers sygdom.

Hvilke dele af CNS bliver påvirket?
NP-C forårsager forandringer i hele hjernen, men de første symptomer viser sig i hjernestammen og cerebellum. Hjerneatrofi, som er et tegn på neurodegeneration, kan ses i visse dele af hjernen, for eksempel hjernestammen, hjernebarken og i purkinjecellerne i cerebellum, hos patienter med NP-C, som progredierer langsomt eller er i slutstadiet.

Neuropatologi
Neuron med meganeurit (förstorad del i centrum av bilden) och tillväxt av ektopiska dendriter (svarta pilar). Meganeuriter kan vara 3–5 gånger större än neuronens soma (utmärkt med stjärna).

Identifikation af bærere

Sådan identificeres bærere af NP-C
NP-C er en autosomal, recessiv sygdom. Risikoen for, at et barn af et NP-C-bærende forældrepar får muterede NP-C-gener fra begge forældrene og udvikler sygdommen, er derfor 25 %, mens risikoen for, at barnet bliver bærer af sygdomsgenet er 50 %. Chancen for, at barnet hverken arver eller bliver bærer af sygdommen, er 25 %.

Analyser
NP-C-bærere kan identificeres ved hjælp af molekylære genanalyser, hvis det konstateres, at familien har en NP-C1- eller NP-C2-mutation. Biokemiske analyser er ikke tilstrækkelige, da de ikke kan differentiere mellem bærere og ikke-bærere.

Gravide kvinder med 25 % risiko for NP-C hos det ufødte barn bør tilbydes prænatale analyser. Den prænatale diagnostik udføres ved hjælp af DNA-diagnostik fra chorionvillus i graviditetsuge 10-12. Kun i enkeltstående undtagelsestilfælde udføres der cellebiologisk/biokemisk diagnostik på chorionvillus-celler.

Rådgivning
Personer og familier med NP-C bør tilbydes genetisk rådgivning, også selvom de kun er bærere eller har risiko for at være det. Information om de genetiske risici (det bedste tidspunkt for bestemmelse af genetisk risiko, afklaring af bærerstatus, prænatale analyser osv.) gør det muligt for den enkelte at træffe velbegrundede beslutninger, især hvad angår familieplanlægning.

Sedel F. Clinical diagnosis of the adult form of NP-C disease, Arch Ped 2010; 17: 550–3.
Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.ISBN: 978-1-4051-8269-0
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249–54.
Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B et al. endations on the diagnosis and management of NiemannPick disease type C. Mol Genet Metab 2009; 98: 152–65.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. NiemannPick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
Sévin M, Lesca G, Baumann N et al. The adult form of Niemann-Pickdisease type C. Brain 2007; 130: 120–33.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301–10.
Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X et al. Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes deregulation of lysosomal calcium. Nat Med 2008; 14: 11: 1247–55.
Suzuki K, Parker CC, Pentchev PG et al. Neurofibrillary tangles in NiemannPick disease type C. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 89: 227–38
Brady RO, Filling-Katz MR, Barton NW et al. Niemann-Pick disease C and D. Neurol Clin 1989; 7: 75–88.
Mukherjee S, Maxfield FR. Lipid and cholesterol trafficking in NP-C. Biochim Biophys Acta 2004; 1685: 28–37.
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdvägen 3 A | 182 33 Danderyd | tlf.: +46 8 544 982 50 | fax: +46 8 544 982 69